重大突破！Nature：科学家揭示短肽解聚tau蛋白纤维背后的分子机制

阿尔兹海默病（AD）作为全球公共卫生的重大挑战，其患者数量不断攀升。目前全球约有 5000 万患者，预计到 2050 年将激增至 1.52 亿。中国患者的增加也给无数家庭带来沉重负担。AD 的主要病理特征之一是大脑中 tau 蛋白异常聚集形成的稳定且难以分解的纤维。开发有效的 tau 纤维解聚方法对延缓 AD 进展意义重大。

近期，加利福尼亚大学等机构的科学家们在国际杂志 Nature 上发表了一篇题为 “How short peptides disassemble tau fibrils in Alzheimer’s disease” 的研究报告，为 AD 治疗带来新希望。研究人员发现，名为 D-TLKIVWC 的短肽能在体外高效解聚 AD 患者大脑中的 tau 纤维。

文章中，研究团队设计了多种 D-TLKIVWX 短肽（X 代表不同氨基酸残基），测试其解聚 AD-tau 的能力。实验发现，D-TLKIVWX 能高效解聚 AD-tau，尤其是 D-TLKIVWI 效果最佳。透射电子显微镜（TEM）和原子力显微镜（AFM）观察显示，D-TLKIVWX 短肽可形成右手螺旋的类似淀粉样纤维（mock-amyloid）结构，与 AD-tau 结合时被迫形成左手螺旋，产生应变。当这种应变释放时，可产生足够扭矩，打破 tau 分子间的氢键，导致 AD-tau 解聚。

D-TLKIVWX肽能以不同的效率将AD-tau分解为非种子产物

研究还发现，D-TLKIVWX 短肽通过形成应变的 mock-amyloid 纤维解聚 AD-tau，无需外部能量输入，靠释放应变能量驱动解聚。这种应变释放机制不仅适用于 tau 纤维，还可能适用于其他淀粉样纤维，为开发新型 AD 及其他淀粉样疾病的治疗策略提供了理论基础。

本研究通过一系列实验揭示了 D-TLKIVWX 短肽解聚 tau 纤维的机制。其高效的解聚能力及使解聚产物失去种子能力的特性，为理解 tau 纤维稳定性提供了新视角。与传统小分子药物相比，短肽具有更高特异性和结合亲和力，且在体内更稳定。D-TLKIVWX 短肽的发现为开发新型 AD 及其他神经退行性疾病治疗策略提供了重要参考，有望成为攻克阿尔兹海默病的新武器，其临床应用前景值得期待。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Hou, K., Ge, P., Sawaya, M.R. et al. How short peptides disassemble tau fibrils in Alzheimer’s disease. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09244-z